<rt id="6se0a"><xmp id="6se0a">
設為首頁 加入收藏 聯系我們
0000年0月0日  
※您目前所在位置:首頁>>技術專欄
生物等效性試驗和等效性判定標準

1、生物等效性判定標準設定的背景
      生物等效性(Bioequivalence,BE)是指生物效應的一致性,主要包括臨床應用的安全性與有效性。仿制藥的研究開發與臨床藥品應用的替換,其基本要求都是不同制劑間具有生物等效性。因此,BE試驗在藥品研發中具有非常重要的地位和作用。藥物制劑間的BE評價,雖然可以通過臨床對照試驗,用臨床指標判斷兩種或兩種以上制劑是否具有生物等效性,但臨床效應測定結果的影響因素眾多、結果變異大、樣本量要求大,因此并不是首選的評價方法。目前,國內外最常用的BE評價方法是藥動學方法,即采用生物利用度(Bioavailability,BA)指標進行BE評價。通常,BA指制劑中活性成分被吸收的程度和速度。用藥動學方法進行BE評價,就是考察藥學等效制劑或可替換藥品在相同試驗條件下,服用相同劑量,其活性成分吸收的程度和速度是否滿足預先設定的等效標準。在藥動學參數中,表征吸收程度和速度的參數主要是AUC、Tmax和Cmax。因此,用藥動學方法評價制劑間是否具有生物等效性,就是以統計學方法評價試驗制劑與參比制劑測得的AUC、Tmax和Cmax等指標是否滿足預先設定的等效標準。預先設定的等效標準如何,也就成為影響BE評價的關鍵因素之一。
      根據臨床醫生的建議以及FDA以往的經驗,對大多藥品來說,如果循環系統的藥物暴露差別在20%以內,將不會對臨床治療效果產生顯著影響;诖它c,FDA設定了試驗制劑和參比制劑的藥代動力學參數(AUC和Cmax) “差異應小于20%”作為等效性判定標準,具體判定方法為:通過雙單側t檢驗及(1-2α%)置信區間法,得到兩種制劑AUC或Cmax幾何均值比值的90% 置信區間(Confidence Interval, CI),對于非窄治療窗的藥物,此90% CI必須落在80.00%~125.00%范圍內。另外,FDA和EMEA的指導原則還特別強調,此置信區間必須保留兩位有效數字,并且不得通過四舍五入的方法,使受試藥物BE檢驗合格,即下限的最低值為80.00%,而上限不得超過125.00%,比如某項生物等效性試驗結果為79.96%~110.20%,則判定為生物不等效[1,2]。作為非正態分布的Tmax,則要求用非參數的統計方法證明制劑間差異無統計學意義。
2、全球主要國家、組織和機構采用的生物等效性判定標準
      同FDA要求一致,其他主要國家、地區的藥品監管機構(包括歐盟EMEA,日本厚生。┖褪澜缧l生組織(WHO)都以80.00%~125.00%作為AUC和Cmax 90% CI的等效性判定標準[2-4]。在上述機構所制訂的指導原則中,對于AUC的等效性判定標準比較嚴格,通常只能縮小范圍(如:針對某些治療窗窄的藥物,EMEA建議可以縮小范圍至90.00%~111.11%)[2,3]。相對而言,Cmax的等效性判定標準具有一定的靈活性,比如加拿大藥品監管機構(Health Canada)只要求Cmax均值的比值落在80~125%即可[5]。EMEA和WHO則提出,對于某些特殊情況的藥物(如高變異藥物,即藥動學參數的個體內差異在30%以上),可以根據情況適當擴大等效性判定標準的范圍 [2,3],如EMEA建議對于個體內變異(CVintra)為35%的藥物,等效性判定標準可以擴大到77.23%~129.48%,當CVintra為40%時,該范圍可擴大至74.62%~134.02%,當CVintra為50%或以上則可以擴大至69.84%~143.19%[2]。但申辦方必須提供證據證明,在此判定標準下,不會引起藥物安全性問題,并保證藥物的臨床療效沒有顯著差異,即需要證明Cmax差異的增大不會引起不良反應的顯著增加,也不會顯著影響療效。此外Cmax等效性判定標準范圍的擴大必須在BE試驗開始前設定,并提供相應的證據,而不能在試驗結束后,根據試驗結果更改[2,3]。
      日本厚生省則建議,如果擴大Cmax的等效性判定標準范圍,必須滿足以下三個條件:(1)受試者人數不低于20,或在增加受試者人數之后總人數不低于30;(2)Cmax均值的對數差值在log(0.9)~log(1.1)之間;(3)對于體外溶出試驗,在任何的試驗條件下,當參比制劑體外溶出為30%,50%和80%時,受試制劑和參比制劑溶出度差別都在10%以內[5]。
3、我國目前的現行標準和展望
      我國2005年頒布的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》中,AUC的90% CI的等效性判定標準和國際標準一致,而Cmax的標準,由于當時技術水平相對較低、臨床試驗條件等的限制,為方便BE試驗的管理和審評,統一設定了較為寬松的等效性判定標準,即70%~143%[6]。
      近年來,隨著我國臨床藥動學試驗水平的進步和制劑研究水平的提升,對于藥品質量控制的要求將更加嚴格,以確保高質量仿制藥的開發。因此,參考先進國家與組織的規定,有必要提高Cmax的等效性判定標準要求,即采用80.00%-125.00%作為等效性判定標準。在此標準下,特殊藥物,如高變異藥物,可以適當擴大等效性判定標準范圍,但申辦者必須在BE試驗前提供相關安全性和臨床療效的證據,以及個體內變異情況的證據,在此基礎上重新設定等效性判定標準,如:75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在試驗結束后,即使發現由于個體內差異很大,造成生物不等效,也不能根據結果再次對等效性判定標準的范圍進行放大。應當通過擴大受試者人數重新進行臨床試驗,降低標準偏差,來重新判定生物等效性。
4、總結
      綜上,國內BE試驗的管理、實施和標準的制定將與國際通用標準進一步接軌,采用更為嚴格、統一的標準。本文作者就Cmax的判定標準進行了探討,分析了目前國內外主要國家和地區組織的現行標準,供藥品研發和注冊申請人參考。

參考文獻
[1]US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2002. Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations.
[2]Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). 2010.
[3]World Health Organization, WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, WHO Technical Report Series 937, Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability.
[4]Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Japan National Institute of Health, Division of Drugs, 1997. Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products,
[5]Health Products and Food Branch, Minister of Health, Canada, 1992. Guidance for Industry: Conduct and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies - Part A: Oral Dosage Formulations Used for Systemic Effects.
[6]國家食品藥物監督管理局,藥物審評中心,2005. 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則.

(來源:CDE)

在线播放日韩三级片,国产AV综合一区二区三区,中文字幕插一区二区,91在线播放国产,国产又大又粗又爽又舒服的作品推荐,亚洲 日韩 在线,又大又粗又爽又黄的少妇毛片,中国一级片一区
<rt id="6se0a"><xmp id="6se0a">