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非臨床PK/PD研究在抗菌藥評價中的價值
摘要:本文闡述了抗菌藥非臨床PK/PD研究的主要內容及其評價價值,并提出了PK/PD評價中應注意的問題。
關鍵詞:抗菌藥、PK/PD、評價價值

   抗菌藥PK/PD研究是將藥代動力學和藥效動力學結合起來,研究藥物抗菌活性變化的時間過程,揭示體內藥物濃度與抗菌效果的關系。在抗菌藥的臨床前研究和臨床藥理學研究中,PK/PD都是重要的內容,與臨床療效有直接關系。本文主要敘述在非臨床研究中,采用動物感染模型進行PK/PD研究對于抗菌藥有效性評價的價值。
1. PK/PD研究的主要內容
1.1 PK/PD參數
    通常,藥代動力學研究可以提供峰濃度(Cmax)、達峰時間(Tmax)、半衰期(t1/2)、藥時曲線下面積(AUC)、生物利用度(F)、表觀分布容積(Vd)、清除率(Cl)、消除速率常數(Ke)等重要參數。但這些參數反映的是“量-時”關系,不能反映“量-效”關系和“時-效”關系?咕幍乃幮W研究提供了最小抑菌濃度(MIC)、最小殺菌濃度(MBC)、殺菌曲線、抗生素后效應(PAE)等反映“量-效”關系的數據。而PK/PD研究是采用動物感染模型(小鼠、大鼠)實驗性治療,考察藥物濃度、時間、抗菌效果三者之間的關系。
1.2 PK/PD分類
   按照PK/PD特點,一般可將抗菌藥分為濃度依賴性和時間依賴性兩種類型。濃度依賴性藥物的抗菌效果主要與藥物濃度相關,如:氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環素類、萬古霉素。此類藥物濃度增高時,殺菌效果增強、殺菌時間縮短、PAE延長、細菌暴露于高濃度后在低于MIC濃度下生長較慢。Cmax/MIC或AUC/MIC是主要參數。時間依賴性藥物的抗菌效果主要決定于細菌暴露于MIC以上藥物濃度的時間(T>MIC),如:青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、大環內酯類、氨曲南、林可霉素等。其殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常4~5MIC),在此濃度以上增加藥物濃度并不能提高殺菌效果,并且藥物濃度低于MIC時細菌很快恢復生長。T>MIC是主要參數。
   對于濃度依賴性的藥物,一天一次大劑量給藥可能會提高療效,減少不良反應,但需充分的研究數據支持,不同藥物、不同細菌、不同病種的情況不同。而時間依賴性的藥物臨床上通常取血清濃度超過MIC的時間為40~50%的給藥間隔(T>MIC=40~50%),治療率可達90~100%。
1.3 PK/PD研究內容
   創新性抗菌藥的PK/PD研究一般包括以下內容:(1)抗菌譜和體外抗菌活性的測定;(2)抗生素后效應研究,考察抗菌藥作用于細菌后,在抗菌藥被清除以及清楚過程中,細菌的生長情況,從而推知抗菌藥使用后藥效的持續時間;(3)考察藥學濃度改變對抗菌活性的影響,推測增加給藥量能否提高抗菌活性;(4)對藥物進行PK/PD分類的歸屬;(5)結合藥代動力學數據,對抗菌藥的耐藥、敏感分界點進行初步判斷,為臨床藥敏試驗提供結果判定參考依據;(6)動物感染模型的PK/PD研究;(7)臨床藥理學研究。
    其它類型的藥物,如改變劑型、改變給藥途徑、改變適應癥等,可根據立題依據、已有藥物特點的信息,有針對性地進行研究。
2. PK/PD研究的評價價值
2.1 了解創新藥的體內抗菌活性特點,預測和評價臨床給藥方案的合理性
    綜合體外和動物體內PK/PD研究結果,可以較全面地得出抗菌藥的抗菌活性特點,與臨床相關性較好。
   國外近期開發的創新性抗菌藥,其PK/PD研究已成為常規研究內容(類似毒代動力學),除了進行一些PAE研究外,在體內藥效學研究中同時提供血藥濃度、AUC數據,并分析藥物濃度、AUC、抗菌效果、給藥間隔之間的關系。
2.2 為新劑型的合理性提供依據
   當抗菌藥的劑型轉換(如口服制劑和注射制劑之間、普通制劑改為緩釋制劑等)有可能帶來藥代動力學改變而引起有效性變化時,應結合藥物本身的特點,進行相應的PK/PD研究,為立題的合理性提供依據。例如時間依賴性的藥物通?砷_發緩釋制劑,在減少給藥次數的同時保證T>MIC;而濃度依賴性的藥物,Cmax/MIC或AUC/MIC與有效性直接相關,通常不宜開發為緩釋制劑,即使開發為緩釋制劑,也應根據PK/PD數據進行合理設計,在延長給藥間隔的同時保證Cmax或AUC。如環丙沙星緩釋片采用了35%速釋、65%緩釋的雙層片技術。
2.3 評價聯合用藥的合理性
   開發新的抗菌藥復方制劑或制訂新的聯合用藥方案時,應考慮藥物之間的PK/PD特征是否吻合,以保證藥物在體內能發揮協同作用。
3. PK/PD評價應注意的問題
   抗菌藥在體內發揮抗菌效果的情況很復雜,濃度依賴性和時間依賴性的分類不是絕對的。例如大環內酯類從分類上基本屬于時間依賴性,但其中的阿奇霉素可蓄積于巨噬細胞并具有從細胞緩慢外排的特點,故PAE較長,有研究者將其歸為濃度依賴性藥物。因此不能機械地根據分類推測藥物的抗菌作用特點,要針對具體藥物、不同細菌、不同感染病種進行研究和分析。
   對于抗菌藥,體外的和動物模型的PK/PD研究結果盡管與臨床相關性較好,仍然僅是初步的提示,最終應該通過臨床藥理學和規范的隨機對照臨床試驗進行評價。

(來源:CDE,孫濤

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