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0000年0月0日  
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關于經口給藥制劑刺激性試驗的一點建議

     按照相關技術要求,對于在口腔崩解、泡騰、分散、融化等在口腔有一定的停留時間的經口制劑(如口含片、舌下片、口腔崩解片等),由于給藥方式的特點,可能會對口腔粘膜產生一定的刺激性,故上述制劑及改劑型制劑一般應進行刺激性試驗;如果屬于已有國家標準藥品的注冊申請及補充申請,如制劑成型工藝過程中改變了輔料或原標準中未明確輔料,也同樣應進行相應的刺激性試驗。
一、存在的問題
   從目前的申報情況來看,絕大多數品種未進行相關刺激性試驗,而是在接到發補充通知后再補充進行。這樣一來,不但影響了新藥的報批進度,同樣,也使得藥物的早期安全性信息不完整,不利于藥物進行早期的風險-效益評估。
   結合審評中遇到的經口給藥制劑刺激性試驗資料,發現存在如下問題:
   1.所用動物:多數品種采用的動物為家兔、大鼠、金黃地鼠。
   2.已接到的申報資料中給藥方式主要有:將藥片或基質送入口中并使嘴部被動閉合一段時間;研成細粉后調成糊狀藥物或混懸液后涂抹于口腔粘膜上;將受試物塞入口腔并充分接觸一段時間;粉碎后口腔給藥;將受試物涂布于大鼠的下唇與齒齦之間;將藥物放入口腔內,讓其崩解溶化;將藥物放入金黃地鼠一側頰囊中。
   3.還有部分品種以眼粘膜刺激試驗代替口腔粘膜局部刺激性試驗。
二、問題分析
   1.如果采用家兔或大鼠進行試驗,則上述給藥方式均無法保證受試物在溶化或崩解前與口腔粘膜一直處于充分接觸狀態,和受試物的臨床使用方法有較大的差距。因此所進行的試驗結果也不能反應臨床使用過程中受試物的粘膜刺激性。
   2.如果采用眼粘膜刺激試驗代替口腔粘膜局部刺激性試驗,由于具體給藥局部環境相差較多,對藥物刺激性的耐受程度也不同,很可能會出現假陽性結果。
   3.如果采用金黃地鼠進行試驗,由于金黃地鼠具有一個特殊的結構——頰囊,在受試物崩解或溶化前能夠保證受試物和口腔粘膜一直處于充分接觸狀態,這與受試物的臨床應用情況基本一致,最大程度上模擬了臨床上的給藥方式。
三、建議
   經過以上問題的分析,我們不難得出以下結論:對于經口給藥制劑來說,如果需進行刺激性試驗,則建議采用金黃地鼠,給藥方式建議采用將藥物放入金黃地鼠一側頰囊中,同時還可以以另一側頰囊作為對照來判斷試驗結果。從文獻檢索結果來看,也有部分研究者采用金黃地鼠進行了口腔粘膜刺激性試驗[1、2]。
   以上僅是個人的一點體會,僅供參考。
四、參考文獻
1.趙桂文,陶梅,鄭欣娟,等. Dyract復合樹脂的小鼠頰囊黏膜刺激試驗. 牙體牙髓牙周病學雜志,2002,12(12):687
2.王,趙克,程祥榮,等. Comfort-DA義齒粘附劑的口腔粘膜刺激試驗. 四川大學學報(醫學版). 2003,34(1):167-168

(來源:CDE,寧可永 朱家谷)

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