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0000年0月0日  
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生物利用度及生物等效性研究中試驗樣品的提供與管理

     生物利用度(BA)及生物等效性(BE)研究中的試驗樣品包括試驗制劑和參比制劑。試驗樣品的真實可靠是對試驗研究結果進行評價的前提。在藥品注冊涉及的BA及BE研究中,國內常見情況是注冊申請人提供給試驗機構(臨床藥理基地)的樣品(包括試驗制劑及參比制劑)僅可滿足試驗研究用量,即使使用后有剩余量,也常常由試驗機構退還申請人。對試驗樣品的這種提供和管理模式,使得試驗樣品的真實性及其監管核查無從保障。為切實保證BA及BE研究結果的準確可靠、可追溯,有必要強化對相關試驗樣品提供和管理的要求。
     對于BA及BE研究中試驗藥品如何提供和管理的問題,我國2005年頒布的《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》【1】中未專門討論。美國FDA于2004年5月頒布了關于BA及BE研究中試驗樣品處理及保存要求的技術指導原則《Guidance for industry-handling and retention of BA and BE testing samples》【2】,該指導原則中對試驗樣品的提供和管理有明確的要求。在我國相關指導原則出臺之前,建議注冊申請人參照FDA指導原則的要求向試驗機構提供樣品,試驗機構對樣品的抽樣和保留樣品的保存也建議參照FDA的上述指導原則進行。
     FDA指導原則中對試驗樣品的提供和管理要求主要有以下幾點:
     1、樣品提供量:申辦人提供給試驗機構的樣品量除應滿足試驗研究需要外,尚應提供可滿足全檢需要量5倍的量用于留存作為保留樣品, 監管機構可在必要時對保留樣品進行核查和檢驗。試驗制劑及參比制劑的提供量均應滿足留存保留樣品的需求。例如對于口服片劑或膠囊,試驗制劑和參比制劑可各提供300片/粒。
     2、樣品提供方式:申辦人提供給試驗機構的試驗樣品應進行適當包裝,以便試驗機構可以從中隨機抽取BA/BE研究用樣品。申辦人給試驗機構提供樣品時,不能區分提供試驗研究用樣品及保留樣品。
     3、試驗研究用樣品的抽。築A/BE試驗研究用樣品應由試驗機構在申辦人提供的試驗制劑及參比制劑全部樣品中分別隨機抽取,抽樣后的剩余樣品分別作為試驗制劑及參比制劑的保留樣品。這種處理方式的目的是保證保留樣品確實來自用于試驗的批產品。
     4、保留樣品的保存:保留樣品應由試驗機構負責保存,并應建立嚴格、完整的保管鏈。為排除申辦人替換樣品的可能性,保留樣品不得退還申辦人保存。若試驗機構確不具備樣品保管要求的條件,可以委托獨立的第三方機構對保留樣品實施保管。第三方機構亦應對樣品建立嚴格、完整的保管鏈。
     5、上述樣品的傳遞、抽樣及保管過程均應建立詳細規范的記錄。
     FDA指導原則中上述對BA/BE研究試驗樣品提供和管理的要求,目的主要是保證試驗樣品的真實性,從而保證試驗結果的評價基礎。
     國內BA/BE研究中參照上述要求規范試驗樣品的提供和管理,既涉及注冊申請人的責任,也涉及試驗研究機構的責任和義務。這種樣品管理要求對于保證BA/BE研究技術評價基礎的可靠性,進而保證上市藥品質量的可靠性具有重要意義,希望引起相關注冊申請人及試驗研究機構的重視。
     對于試驗樣品的提供與管理,在BA/BE研究相關注冊申報資料中應有詳細的說明。資料中應當明確注冊申請人提交試驗機構的樣品量、樣品批號并附檢驗報告;明確BA/BE研究用樣品的抽樣方式及抽樣量、保留樣品量;明確保留樣品的保管單位、保管方式、相關責任人等重要信息。
     另外, BA/BE研究樣品提供時還應關注試驗制劑的制備規模及其與參比制劑的含量差異。試驗制劑的制備規模應達到中試以上,采用的處方工藝應與大生產一致,制備過程應嚴格執行GMP要求。關于試驗制劑與參比制劑的含量差異,一般情況下,二者的含量相差不應超過5%。例如口服固體制劑通常允許的含量范圍為標示量的90~110%,也就是說,上下限之間可能存在20%的含量差異,若不對試驗樣品的實際含量予以關注,可能會導致試驗結果出現大的偏差。通常試驗之前應由同一實驗室對試驗制劑和參比制劑的含量進行測定,并將測定結果體現在研究報告中。

[參考文獻]
[1]國家食品藥品監督管理局. 化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則[EB/OL].
http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/10368.html. 2005-3-18
[2]FDA. Guidance for industry-handling and retention of BA and BE testing samples [EB/OL].
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072869.pdf 2004-5-25

(來源:CDE,張玉琥

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